深圳
黑色素瘤的发病与一些基因突变相关，“大名鼎鼎”BRAF基因就是其中之一，我国4个黑色素瘤患者中就有1个携带这一突变。除此之外，还包括 NRAS、MEK1、KIT、CTNNB1 等突变。
不同突变“靶点”的患者，所用靶向药可大不一样，因此，在治疗之前，我们首先要明确患者到底携带了哪种突变，所谓“对症下药”。
用药前，先进行基因检测
目前，国际权威 NCCN 指南建议Ⅲ、Ⅳ期皮肤黑色素瘤患者，在治疗前先检测 BRAF 基因。若 BRAF 基因阴性，再进一步查其他突变，包括 KIT、NRAS、NTRK 等。
而我国权威 CSCO 指南建议所有黑色素瘤患者在治疗前，都应进行基因检测。推荐检测的基因包括 BRAF、KIT 和 NRAS。
怎么检查?
中外指南推荐 PCR 检测(全称为聚合酶链反应)，是临床常用的基因检测方法。不过新型的液体活检技术(又称为二代测序，NGS)，检测结果更为准确，但价格也更昂贵。目前国内只有少数三级医院病理科能够检查这些基因。
不同基因突变，如何选择?
接下来就该选择药物了，针对每种突变的靶向药物也有许多，它们“各有千秋”，适合不同的患者。
BRAF 突变
可手术的晚期患者：术前术后均可用药
对于可手术的Ⅲ期患者，如果基因检测提示有 BRAF 突变，目前指南推荐的辅助治疗首选方案为达拉非尼(商品名：Tafinlar，BRAF 抑制剂)+ 曲美替尼(Mekinist，MEK 抑制剂)。
可降低患者53%的复发转移风险，和43%的死亡风险，显著优于标准治疗(干扰素)。且这一方案对ⅢB~ⅢC期的患者效果最好，但对于ⅢA期和更早的Ⅱ期患者效果非常有限，可以选择免疫疗法——帕博利珠单抗和特瑞普利单抗(PD-1单抗)作为辅助治疗。
您可能会有疑问，BRAF 突变为什么还要用 MEK 抑制剂?因为 MEK 在 BRAF 基因的下游通路上，属于同一条信号通路，若仅抑制了 BRAF 基因，肿瘤细胞可能激活其下游的 MEK，仍能持续增殖，只有同时抑制了突变的 BRAF 和 MEK，才能有效阻止癌细胞生长。
除了达拉非尼和曲美替尼，同类的靶向药物治疗组合也都获得了批准，包括维罗非尼(商品名：Zelboraf)+考比替尼(商品名：Cotellic)，或 Encorafenib(商品名：Braftovi)+Binimetinib(商品名：Mektovi)。
对于部分可手术的Ⅲ期和Ⅳ期患者，除了辅助治疗，医生也可能在术前先进行新辅助治疗，缩小肿瘤，增加手术的成功率。虽然目前还没有指南推荐的治疗方案，但在研究中，达拉非尼等靶向药，或纳武利尤单抗等 PD-1 抑制剂，都取得了良好的疗效。
不可手术的晚期患者：一线使用靶向药疗效最佳
目前，对于不可手术的晚期黑色素瘤患者，若有 BRAF 突变，指南推荐的一线治疗方案为 BRAF 抑制剂± MEK 抑制剂。具体方案的疗效和不良反应见下表。
对比上面表格的数据，可以看出 Encorafenib+Binimetinib 疗效最佳，但这一联合方案尚未在中国开展临床研究，对国内患者疗效还不得而知。而达拉菲尼和曲美替尼的治疗方案，已经完成了中国区临床研究，有望今年批准上市。
耐药了怎么办?
耐药是 BRAF 靶向药治疗过程中所面临的最大问题之一。这些药物平均“有效期”只有5~6个月，但若联合 MEK 抑制剂治疗，可使效果更为持久。但仍有一部分患者会出现耐药。不过有研究提示，达拉非尼+曲美替尼治疗后出现耐药的患者，在停药≥12周后重新用这一方案，有32%患者实现了部分缓解，40%患者病情维持稳定。
KIT 突变
除了 BRAF 突变，针对 KIT 突变，也有了有效的靶向药——伊马替尼(商品名：格列卫)和尼洛替尼(商品名：达希纳)。KIT 突变发生率较低，为2.6%，可见于粘膜、肢端或慢性日晒损伤型黑色素瘤。
伊马替尼作为一线治疗可使患者的客观缓解率达54%[12];而尼洛替尼治疗，患者客观缓解率为26%，48%的患者疾病稳定，无进展生存为4.2个月，总生存时间为18个月。可见这两个药疗效相差不大，对于晚期不可手术的患者，否可选择。
抗血管生成类靶向药
血管内皮抑素、贝伐珠单抗、索拉非尼和舒尼替尼等，都属于抗血管生成类靶向药，它们能够针对血管生成的某些关键靶点发挥作用，阻断肿瘤的血供。目前指南主要推荐将其与化疗或免疫治疗结合。
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