刚离开的知名经济学家高善文博士分享的治疗方案里,提到自己一个月前接受了CAR-T治疗,后续将评估疗效进行桥接异基因移植,表示康复的机会不小,可惜他未能等到奇迹。
很多人听说CAR-T源于白血病女孩艾米莉,8岁的她在生命垂危之际参与费城儿童医院的CAR-T治疗I期临床试验,成为全球首个接受CAR-T治疗的儿童患者。艾米莉是幸运的,她被CAR-T疗法成功治愈。如今,她已经无癌生存14年,从重病缠身的儿童成长为积极乐观的抗癌代言人。
图源于网络
同样是CAR-T疗法,为什么艾米莉被治愈了,高博士却没能等到奇迹?CAR-T疗法到底是怎么样的?今天我们一起探讨下CAR-T疗法这项备受关注的免疫疗法。
什么是CAR-T?给免疫细胞装“GPS”
CAR-T疗法全称为嵌合抗原受体T细胞疗法,是一种通过基因工程改造患者自体或异体的T细胞,使其表达可特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体,从而特异性识别并杀伤肿瘤细胞的新型免疫治疗方法。
说明下,T细胞全称为T淋巴细胞,是免疫细胞的一种,分为杀伤性T细胞和辅助性T细胞。其主要功能是介导细胞免疫:杀伤性T细胞主要发挥杀灭作用,辅助性T细胞则可以释放细胞因子帮助杀伤性T细胞更好地发挥作用。
CAR-T疗法与放疗、化疗这些借助外力杀死癌细胞不同,它主要是激活自身的免疫系统来杀死癌细胞。癌症病人的癌细胞会“伪装”起来,让免疫细胞无法识别到它进行杀灭;癌细胞增多,主力杀敌的T细胞数量明显不够了。CAR-T技术一方面给T细胞癌症特异性标志,另一方面增加T细胞的数量,这样回输到体内灭杀癌细胞能力就更精准、更强大。
(源自《克癌新道》)
目前主流的CAR-T以自体免疫细胞个性化定制为主。主要使用流程包括:采集自身T细胞➡武装T细胞(给T细胞装上能识别癌细胞的“GPS导航”,即CAR,嵌合抗原受体)➡大量扩增改造好的CAR-T细胞➡清淋(给患者做轻量化化疗),为CAR-T细胞灭杀创造条件➡回输CAR-T细胞到患者体内,让它们去精准灭杀癌细胞。因此CAR-T制备和回输应用是耗时、耗钱的,这也是它价格昂贵的原因,目前CAR-T产品国内定价普遍在100 万–130 万元之间,美国产品甚至高达 300 万元以上。
1、为什么CAR-T能攻入血液瘤,却迟迟难以攻入实体瘤?
2017年,全球首款CAR-T产品获美国FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病,获批以来,这项技术已为数以万计的复发或难治性血液肿瘤患者带来了新的希望。
至今全球共16款CAR-T产品上线,其中15种是针对血液瘤的,只有1种是针对实体瘤的:
(根据公开报道资料统计,供参考)
通过上线CAR-T产品,我们可以看到血液瘤(白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤)的癌细胞有一个特点:几乎都携带相同的“识别标志” ——比如B细胞表面的CD19、多发性骨髓瘤表面的BCMA,CAR-T只要认准这一个靶点,就能灭杀癌细胞。
但肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等实体瘤(占所有癌症的90%以上)就完全不同了;实体瘤的特点为高度异质性、靶点呈现多样化,这大大增加了CAR-T疗法使用的难度。简单来说有三点:
1、抗原异质性强。
实体瘤内部的癌细胞“长相”各异,同一个肿瘤里不同区域的癌细胞表达的抗原都不一样。有的细胞甚至会悄悄丢掉靶点,让CAR-T认不出来--这叫抗原逃逸。靶点不统一,CAR-T也就难以瞄准癌细胞进行灭杀。
2、物理屏障与免疫抑制微环境。
实体瘤的细胞外基质、肿瘤相关成纤维细胞及异常血管等结构共同形成致密的物理屏障,显著阻碍CAR-T细胞从血管向肿瘤内部的浸润;同时,肿瘤微环境常呈现缺氧、酸性环境及营养匮乏等特征,加之其中抑制性免疫细胞及抑制性信号通路的共同作用,共同抑制CAR-T细 胞的增殖与杀伤功能。简单来说,就是实体瘤周围的环境像一堵“水泥墙”,CAR-T细胞很难从血管钻进去。
3、T细胞耗竭。
实体瘤中,CAR-T细胞在持续性抗原刺激、缺氧、低糖、酸性 环境及TME抑制信号的共同作用下,会出现快速耗竭,导致无法实现长期抗肿瘤效应。简单来说就是,CAR-T细胞好不容易进去了,很快就“精疲力竭”,失去战斗力。
形象的概括实体瘤CAR-T治疗研发的难点就是“瞄不准”、“进不去”、“动不了”。
CAR-T在实体瘤的研究进展如何?
尽管困难重重,近年来医学研究专家在实体瘤CAR-T领域还是取得了令人振奋的突破。越来越多的靶点被发现,临床试验正在尝试突破:
(参考:论文《实体瘤CAR-T疗法的研究进展与挑战》)
2026年6月22日,全球首款实体瘤CAR-T产品——舒瑞基奥仑赛注射液(CT041,商品名恺力美®) 正式获中国国家药品监督管理局批准上市。它靶向Claudin18.2--一种在胃癌等多种实体瘤中高表达、但在正常组织中表达有限的肿瘤相关抗原。II期临床试验显示,108名接受治疗的患者中位总生存期达9.17个月,较对照组的5.49个月显著延长。这款产品定价99万元/人份,虽然可及性仍是挑战,但从“0”到“1”的突破意义重大。只有先解决有没有的问题,才可能解决价格可及性的问题。
此外,医学研究专家还在探索各种新策略来攻克实体瘤:
· 装甲型CAR-T--让CAR-T细胞自带“武器”,分泌能改善微环境的分子
· 双靶点CAR-T--同时识别两个靶点,防止抗原逃逸
· 局部给药--直接把CAR-T注射到肿瘤所在的胸腔、腹腔或脑室内
· 体内生成CAR-T--用纳米颗粒把CAR基因直接送进患者体内的T细胞,省去体外制备的复杂流程
作为健康人,我们可以做点什么?
不管多厉害的抗癌药,最好的就是人人无癌。
世界卫生组织提出:三分之一的癌症完全可以预防;三分之一的癌症可以通过早期发现得到根治;三分之一的癌症可以运用现有的医疗措施延长生命、减轻痛苦、提高生活质量。
每个人只要改善生活方式,早筛早诊早治,就能有效降低癌症发病率和死亡率。
除了戒烟限酒、科学饮食,良好睡眠等健康生活方式维护自身免疫力,有条件的人可以趁着年轻、状态好的时候到专业靠谱的机构把自己的免疫细胞冻存起来,以防不备之需。因为CAR-T疗法被认为是攻克癌症的新希望,而使用这个疗法最核心的原材料--T细胞非常关键。趁年轻健康时存储免疫细胞,相当于为自己存下一份“生命保障”。
高善文博士的离去,不仅是经济研究领域的重大损失,也再次让我们看到肿瘤治疗之路的道阻且长。在疾病面前,人类仍有太多未知;在生命面前,所有创新都应心怀敬畏。
对于健康人来说,与其把希望全部寄托在“最后的武器”上,不如从现在开始,用每一天的健康选择,为自己筑起最坚实的第一道防线。
科学认知、健康生活、定期筛查--是我们每个人都能给自己的“CAR-T”。
说明:本文内容基于公开医学文献及临床研究数据整理,仅供参考,不构成医疗建议。具体治疗方案请咨询专业医生。