恶性肿瘤的细胞级免疫治疗，你可能没听过的详细方案解读

人体本身就存在大量的免疫细胞，人们在日常接触到各种病毒、细菌等的感染，这些免疫细胞的功不可没。这就是恶性肿瘤的免疫细胞治疗的基础原理。操作理论上，通过向病人身体回输已经激活的免疫细胞，就能介入和引导病人体内的肿瘤免疫反应，以达到治疗肿瘤的目的。这种治疗方法，因2016年的魏则西事件而轰烈全国。

因为原理听起来简单，但事实上涉及到的过程非常复杂。能杀伤肿瘤的免疫细胞，包括淋巴细胞(T淋巴细胞、B淋巴细胞)、自然杀伤细胞(NK)、树突状细胞(DC)、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。但这些免疫细胞，也并没有聪明到会主动攻击体内的肿瘤细胞。因此，需要在体外被激活，再向身体内回输后，才具有杀敌的能力。

其中，通过淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)，在1985 年临床上就有应用，并且是最早的细胞免疫治疗方法。据了解当时用 LAK 疗法治疗的25例恶性肿瘤转移患者中，11例患者出现了肿瘤缓解，其中 1 例转移性黑色素瘤患者病灶完全缓解，免疫细胞治疗临床初见成效。

然而，LAK疗法最大的副作用是：容易出现全身不良反应，且回输细胞中存在着较多免疫抑制细胞从而降低了 LAK 的治疗效率。因此LAK已经逐渐被人淡忘。后续中，陆陆续续的还有向肿瘤病人体内回输已经激活的树突状细胞、淋巴细胞等等。

其中获得美国 FDA 批准的是，通过 GM-CSF 和前列腺癌相关抗原 PAP 激活的PBMC，激活了DC、CD4、CD8 淋巴细胞以及 NK 细胞、B 细胞等一众免疫细胞。此种疗法名为Sipuleucel-T，回输治疗后，转移性前列腺癌患者的生存质量得到明显改善。 

Sipuleucel-T：PROVENGE

但是，标志着肿瘤细胞免疫疗法从广泛化走向精准化的治疗方案是，T细胞的基因修饰回输。

在肿瘤免疫的过程中，可分为消除、相持、逃逸 3 个阶段。在免疫逃逸阶段，由于肿瘤细胞具有特异性，而它们的这种特异性就像隐身衣，一旦启动，人体的免疫细胞就发现不了它们，从而让它们毫发无伤地逃掉了。因此，科学家为了逼肿瘤细胞现身，就开始用各种基因来修饰免疫性最大的 T 细胞。

如获得2018 年诺贝尔生理学或医学奖的PD-1/PD-L1 单抗，就是基因修饰 T 细胞的方案的其中一种，又名为CAR-T 治疗。在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤的治疗中，均取得了显著的疗效。据2018年7月最新统计：PD-1/PD-L1单抗免疫药物目前已经有五种成熟的产品上市，分别是：Opdivo（Nivolumab）、Keytruda（Pembrolizumab）、Tecentriq（Atezolizumab）、Bavencio（Avelumab）和Imfinzi（Durvalumab）。

PD-L1 单抗：Opdivo

总之，如今恶性肿瘤的细胞免疫治疗的发展过程，已经从最初广泛性杀伤的 LAK模式，逐步发展至针对肿瘤细胞特异性杀伤CAR-T 治疗，从初始的缓解率极低到现在的部分恶性肿瘤的临床显效，从有较多不可控制的不良反应到不良反应的可控、可处理，可以看出，恶性肿瘤的细胞免疫治疗，已经向“个体化”和“精准化”的方向迈进。