痴呆症在世界人口中迅速增加。今天,全球约有4700万人患有痴呆症。到2050年,这一数字预计将增加到1.31亿以上。2017年报告了大约210万阿尔茨海默氏症患者,年龄在85岁或以上。
阿尔茨海默病(AD)是引起痴呆的最常见的神经退行性疾病之一,包括在脑的不同区域发生的一系列异常细胞、分子的过程。这种疾病被认为是老年人痴呆症的主要原因。超过95%的AD病例是散发性的,年龄较大、受教育程度较低、高血压、高脂血症、心脏病、糖尿病等是导致该疾病发展的主要因素。
但目前尚不清楚,这种疾病是否包括遗传或环境因素或两者兼而有之。许多姑息性药物可用于该疾病,但仍然渴望具有更大疗效的治疗药物的出现。因此,需要了解阿尔茨海默病疾病进展中涉及的关键因素,及其作为发现抗阿尔茨海默病新药的药物目标的适用性。
但由于病理生理学和靶标识别的机制尚不清楚,阿尔茨海默病治疗仍然是现代药物发现的一大挑战。只有少数目标和药物可用于治疗疾病。
下表是已经批准的,可用作阿尔茨海默氏症的药物及其作用目标清单:
由上表可以看出,乙酰胆碱酯酶、NMDA受体是抗阿尔茨海默病药物的作用靶点。此外,可用作阿尔茨海默氏症的药物治疗的靶标,研究表示,还有以下这些:
β-分泌酶、γ-分泌酶、丁酰胆碱酯酶(BuChE)、钙渗透AMPA受体(CP-AMPARs)、降钙素基因调控肽(CGRP)、磷酸二酯酶(PDE)、毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAchR)、多巴胺2受体、Gama氨基丁酸A受体(GABA)、核因子E2相关因子-2(Nrf 2)、γ-分泌酶代谢型谷氨酸受体、N-myc下游调节基因2(NDRG2)、5-羟色胺5-HT 6受体、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、单胺氧化酶B(MAO-B)、NAD(P)H醌氧化还原酶1(NQO1)、神经营养受体酪氨酸激酶1(NTRK1)、淀粉样蛋白前体(APP)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARs)、CC趋化因子受体-5型、烟碱能乙酰胆碱受体(nAChR)、血管紧张素受体、非淀粉样蛋白-β成分前体(NACP)、c-Jun N-末端激酶(JNK)、DJ-1 / PARK7、在骨髓细胞2(TREM2)上表达的触发受体,等等。
上述列举的靶点,直接和间接地参与阿尔茨海默病中异常细胞或者分子的产生。这些靶标存在于大脑的不同区域,如海马、星形胶质细胞、神经胶质细胞、颞叶、额叶、皮质、纹状体、丘脑、小脑和基底前脑核基底(NB)。
大脑的这些部分具有不同类型的功能,如突触可塑性、长期增强、记忆形成、氧化应激、神经细胞凋亡、抗炎、细胞存活等。而这些涉及让大脑产生不正常功能的分子,则会成为目前设计有效的阿尔茨海默氏症药物的目标。
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