我们经常会强调,有治疗问题要问医生,具体到患者个例的指导做不了,但留言和私信中,替正在抗癌的亲朋好友做咨询的还是辣么多,尤其是当红炸子鸡免疫治疗跨进国门之后,那提问量,真是“相当”多啊。

但“我家XX现在有脑转移了,用PD-1还有效吗?”、“XX都70多岁了,用药会不会副作用大?”这样的问题,却常常让大家现场补课,到处查数据翻资料,才能给个靠谱的答复。

为啥呢?这些问题虽说看着简单,其实一个个都超纲了,平时医学期刊登载的临床试验论文里面,往往提供不了全部的答案,试验的高标准严要求,会把很多“特殊”患者卡在门外,自然也就提供不了疗效、安全性之类的数据。

积极参加临床试验?首先得符合条件…… (图片来源:马萨诸塞大学)

积极参加临床试验?首先得符合条件……
(图片来源:马萨诸塞大学)

题超纲了,可这种发生在现实中病人身上的考试,也不能不答题啊。如果大型临床研究里提供的知识点不够,就得从其他地方找攻略秘籍了。PD-1抑制剂获批也不是一两天了,临床使用有不少的经验,这些数据能不能作为指导用药的依据呢?

介绍过的“真实世界经验”,就可以在这种时候用来解答特殊人群的课题——拿选择代表性超强、话题性超高、患者也超多的非小细胞肺癌,来一堂在线教学吧。

脑转移,挡不住免疫治疗的脚步

脑转移绝对算是肺癌的招牌动作了,接近30%的出镜频率,在所有的癌症中几乎是最高的,转移的时机也相当早[1-2]。而在过去,如果患者没有EGFR、ALK等敏感基因突变又有了脑转移,可就真不是生存期上的好兆头了。

过去对战脑转移灶,药物穿透血脑屏障的能力是关键 (图片来源:杜克大学)

过去对战脑转移灶,药物穿透血脑屏障的能力是关键
(图片来源:杜克大学)

那么到了免疫治疗的时代,事情会不会有转机呢?毕竟那些没有敏感基因突变的患者,是PD-1抑制剂们最大的适用群体。

遗憾的是,脑转移患者在临床试验中的比例,比现实要低得多。就拿Nivolumab的CheckMate-017/057/063三项关键试验来说,900多名患者里只有80多例脑转移[4],再考虑一半在化疗对照组……疗效虽然好看,但量确实有点单薄啊。

怎么办?来人,喂这位公子吃饼,不对,吃数据,几倍的数据!

比起临床试验排除这排除那,意大利和法国众多肿瘤中心用Nivolumab治疗的两千多名晚期肺癌患者中,各种复杂的情况应有尽有,算是免疫治疗实战演练的集锦了。这当中,脑转移患者的占比就接近四分之一[5-7]。

真实世界里患者的客观缓解率、生存期数据和临床试验基本一样

真实世界里患者的客观缓解率、生存期数据和临床试验基本一样

从客观缓解率、总体生存期、无进展生存期、安全性等一系列指标来看,虽说脑转移的患者生存期确实会短一些,但真实世界中脑转移患者的状况,都和临床试验基本相当,可以说,疗效杠杠的。

几项专门统计脑转移患者的真实世界数据,更是进一步证明了肺癌免疫治疗,疗效不会受到脑转移影响的结论[8-9]。不管是脑内的转移灶还是原发灶,客观缓解率都大体接近,配合治疗脑转移常用的放疗,更可能有奇效[9]。

当然,进一步的临床探索也势在必行,因为还有太多的问题:如果患者有脑转移导致的症状,用药剂量和方案需不需要调整?有没有预测和评估疗效的生化标记物?联合放疗,是不是真的会让免疫治疗疗效更上一层楼?

而且直到今天,医学界仍然缺乏对大脑免疫微环境的清晰认识[10],所以免疫治疗的机制,还有很多空白部分需要填上。真实世界给出的与其说是答案,不如说是探索的全新方向。

肝转移这杀招,能不能被拆招?

如果说脑转移算是招牌动作,那肝转移绝对是肺癌的看家本领、夺命杀招。不低于脑转移的出现频率,治疗的难度更大,患者出现转移后的生存期只有3个月[11]……武侠小说里的生死符催命符,也就这水平了吧。

肝脏的转移多,和器官面积大血供丰富关系密切 (图片来源:耶鲁大学)

肝脏的转移多,和器官面积大血供丰富关系密切
(图片来源:耶鲁大学)

从凶险程度来说,肝转移绝对是个狼人,而且传统的化疗药物效果差,还有可能给肝功能雪上加霜,这和肝脏天生的免疫抑制环境有关系。免疫治疗,就是来给人体的抗肿瘤免疫松绑的,它们能不能顶到前线呢?

不管是Nivolumab还是Pembrolizumab,疗效都明显受到了肝转移的影响。在Pembrolizumab最先试水的KEYNOTE-001试验中,100多名肝转移的肺癌患者,用药后的客观缓解率和PFS时间都打了对折[12],照这个趋势,生存期数据自然也不会好。

面对肝转移,PD-1抑制剂独撑大局挺难

面对肝转移,PD-1抑制剂独撑大局挺难

而从CheckMate-017/057两项试验的数据来看,肝转移患者使用Nivolumab治疗时,总体生存期6.8个月只比化疗多一个月,也明显低于11.1个月的患者整体水平[13]。真实世界中,患者的生存期就更短了[14]。

但随着免疫治疗“呼朋唤友”,逐渐步入联合治疗的时代,希望也开始闪现。PD-L1抑制剂Atezolizumab联合抗血管生成药+化疗的临床试验中,肝转移患者的生存期多延长了4个月[15],不过结论还需要大规模试验的进一步证实。

免疫治疗将来会不会见招拆招,拔掉肝转移的爪牙呢?

年龄大,不是问题

许多癌症的发病风险,会随着年龄不断累积,加上免疫系统也会随衰老变弱,老年癌症患者,绝对不是少数派[16]。但在抗癌药物的临床试验里,入组的老年患者却一直不多,很多试验更是直接对65岁以上的患者说“不”[17]。

这怎么行呢?难道药物上市了也不让老年患者用?好在FDA和美国临床肿瘤学会(ASCO)注意到了这个问题,FDA发挥了自己监察药物上市后安全性的职能,ASCO则是鼓励制药公司,专门针对老年患者开展试验。

癌症不是老年病,不过肺癌发病年龄还是相对偏大的 (图片来源:明尼苏达大学)

癌症不是老年病,不过肺癌发病年龄还是相对偏大的
(图片来源:明尼苏达大学)

PD-1抑制剂们这么火,自然就得以身作则。2018年,FDA指派的专家组报告了免疫治疗上市后的安全性分析,从这份涉及两万多名老年患者的报告来看,使用免疫检查点抑制剂,不良事件的发生率和年龄成正比[18],谨慎用药是必要的。

安全性只是一方面,用药还得看疗效。从几项临床试验的汇总数据来看,年龄并不是影响PD-1抑制剂疗效的因素[20],这也在此前提到的意大利真实世界数据中得到了证实,70岁以上的患者,使用Nivolumab的客观缓解率仍然有20%[6]。

不过比起年轻人,老年癌症患者身上往往还合并有其它的疾病,比如呼吸系统、消化系统的问题,这会不会使特定的治疗不良事件的风险升高,还真不好说。如何选择,就要看医生和患者权衡利弊的结果了。

身体情况差,就是大问题

还记得《扁鹊见蔡桓公》吗?病得太重的人,医生确实也束手无策,毕竟他们不是神仙。两千多年后的今天,有些事还是不会变。当治疗已经失去价值,弊大于利时,何必多给患者添痛苦呢?

Do No Harm,也同样适用于免疫治疗 (图片来源:NIH)

Do No Harm,也同样适用于免疫治疗
(图片来源:NIH)

免疫治疗,也不是包治百病的万金丹,有些身体情况较差的患者,可能不一定耐受得了治疗,这和化疗、放疗或者手术需要考虑患者情况是类似的。

在肿瘤科,医生们往往会用ECOG评分标准来衡量患者的体力情况。大多数临床试验,都明确要求入组患者在0-1分,也就是还能做轻体力活动,没病重到长期卧床的程度,而3-4分的患者,一般就不适合化疗之类的治疗了。

把免疫治疗用到体力差的患者身上,会怎样呢?从入组了近百名ECOG评分>2分患者的CheckMate-171试验来看,虽说治疗安全性没有问题,但患者的客观缓解率和总体生存期,都比平均水平下降了40%,这就不是小差异了。

而在真实世界中,体力状况差的患者就更多了,比如一项由以色列五家医院统计的260名肺癌患者的真实数据,ECOG评分2分及以上的占了接近一半,这些患者3.5个月的总体生存期,只有评分0-1分患者的三分之一。

9.5个月对3.5个月,差异够大

9.5个月对3.5个月,差异够大

生存期的对比就算不说触目惊心,也还是非常鲜明地提供了结论——至少目前,免疫治疗还难以惠及体力太差的患者。

激素和抗生素,都是影响因素

老读者们都知道,免疫治疗这些年可以算是大家的心头肉,时不时就会絮叨一些进展,不过有些不太好的消息也还是要拿出来的,比如糖皮质激素和抗生素使用对免疫治疗的影响。

如果患者在使用PD-1抑制剂前,有过这两类临床常见药的用药史,那疗效和生存期被拉低的程度,有可能是锐减三分之二,所以在开始免疫治疗前,用药还真得谨慎一些,不过有些时候,医生也是不得不用。

这客观缓解率,差的有点儿明显……

这客观缓解率,差的有点儿明显……

就拿糖皮质激素来说,它是应对癌症患者呼吸困难、疲乏、疼痛等治疗不良反应的常用药,作用很难被替代,而免疫治疗过程中经常出现这些情况。那么在PD-1抑制剂治疗的同时使用激素,会有类似的不良影响吗?

2018年的ASCO-SITC年会上,日本国立癌症中心的团队报告了一项小范围的真实患者统计结果:拿糖皮质激素应对不良事件,对患者的生存期和疗效指标没有影响,和激素用药史的影响还真不一样[21]。

比起目前具体机制还不明确的糖皮质激素,抗生素对免疫治疗的影响,可是上过《科学》封面的,毕竟跟肠道微生物沾边的事儿,科学界都是好奇宝宝。滥用抗生素会滥杀无辜,削弱抗肿瘤的免疫反应,这倒挺顺理成章的。

肠道微生物和免疫治疗的那些事儿,真是纠缠不清

肠道微生物和免疫治疗的那些事儿,真是纠缠不清

不过,真实世界总能带来新的兴趣点。在去年的世界肺癌大会(WCLC 2018)上,西班牙学者报告了168名肺癌患者的诊疗数据,其中的一项结论就很值得琢磨:抗生素对免疫治疗患者生存期的影响,和怎么用也有关系!

这些患者中有接近一半,在免疫治疗开始前后的三个月内用了抗生素,而这么一用,就带来了4个月的生存期差异。尤其是静脉用药的患者,生存期只有2.9个月,和口服患者14.2个月的生存期实在是天壤之别[22]。

当然,抗生素不至于是免疫治疗期间的禁药。从报告数据中也可以看出,感染对患者生存期的影响和感染部位关系密切,比如下呼吸道和泌尿道感染就非常要命,所以在有更多的研究证据之前,病原体们该收拾还是要收拾的。


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