在NAs经治患者中,有无可能实现持久的免疫控制而安全停药,是目前临床实践中的一个亟待解决的焦点问题。鉴于IFN与NA的作用机制及优势侧重各不相同,因此,通过采用适时联合或序贯治疗为CHB患者获得满意或理想的治疗终点成为目前的研究热点。
  1、NA抗病毒治疗的困境
  NA以病毒聚合酶为作用靶点,对机体的抗病毒免疫应答作用甚微,导致CHB患者不易获得HBeAg或HBsAg血清学转换和停药后复发率较高,另外,还存在困扰所有NA治疗的耐药问题等。NA治疗期间HBsAg水平下降十分缓慢,要通过NA治疗获得HBsAg转阴或血清学转换,需要很长时间,且比例很低。韩国学者Cho等对1006例初治CHB患者通过计算NA治疗期间的HBsAg动力学变化,预测NA治疗获得HBsAg血清学转换的时间,结果发现,HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者用NA治疗清除HBsAg分别需要87年和73年,意味着终身治疗。目前用NA进行治疗,多数患者能够维持病毒检测阴性,但E抗原血清转换率较低,为提高这些患者的治疗应答,帮助他们早日实现HBsAg清除或血清学转换的理想终点,很多学者开始探索联合或序贯使用干扰素的治疗方案。
  2、NA和IFN联合治疗
  NA联合IFN治疗的理论基础在于NA能快速抑制病毒的复制,减少病毒蛋白的合成,有助于恢复机体的免疫反应,从而有助于改善干扰素的免疫调节作用。目前NA联合IFN治疗研究的现状可以概括为以下几种模式:1.初始联合;2.序贯使用;3.先单用再联合;4.先联合再单用,故进行分类叙述。
  2.1 初始联合
  2.1.1 E抗原阳性CHB患者初始联合 Lau等在聚乙二醇干扰素2a的注册试验研究中,将814例患者随机接受聚乙二醇干扰素2a联合LAM,聚乙二醇干扰素单用和拉米夫定单用治疗,治疗48周,停药随访24周,结果显示:初始联合组和聚乙二醇干扰素单用组停药24周的E抗原血清转换率分别为27%和32%,均显著高于单用拉米夫定组的19%,但初始联合和单用组差异无显著性;Janssen等通过对130例患者进行初始联合,136例患者单用聚乙二醇干扰素治疗52周的结果显示,停药26周,两组患者的E抗原血清转换率均为29%,S抗原阴转率均为7%,未见统计学差异。但Cao等在2013年的一项研究显示,两组患者分别接受聚乙二醇干扰素联合ADV治疗和联合LAM治疗96周,停药随访24周,E抗原血清转换率分别为74%和71%,S抗原的血清学转换率分别为22%%和33%。
  2.1.2 E抗原阴性患者的初始联合 泰国Tangkijvanich 等初始联合应用PEG-IFN-α2a和恩替卡韦(entecavir, ETV)治疗HBeAg 阴性慢性乙型肝炎,并与PEG-IFN-α2a单药治疗的疗效进行了对比。在2013年APASL年会上报告了中期结果。该研究共纳入76 例初治的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,他们随机接受PEG-IFN-α联合恩替卡韦治疗和PEG- IFN-α单药治疗。结果显示,治疗结束时,联合治疗组的HBV DNA 检测不到率显著高于单药治疗组;但在HBsAg水平和HBsAg清除方面,联合治疗并不优于PEG- IFN-α单药治疗。
  2.2   NA序贯聚乙二醇干扰素
  2014年宁琴教授等开展的一项ETV治疗后换用PEG-IFN-α治疗的研究,其目的是在恩替卡韦治疗未获得HBeAg 血清学转换的患者,通过序贯PEG-IFN-α 实现更高的治疗目标同时实现安全停药。结果显示,恩替卡韦序贯PEG-IFN-α 治疗可以获得较继续单用恩替卡韦治疗的患者更高的HBsAg 清除率和HBeAg 血清学转换率。进一步分析显示,恩替卡韦序贯PEG- IFN-α 治疗12 周,HBsAg<200 IU/mL的患者获得HBsAg转阴和HBeAg血清学转换的几率大;HBsAg ≥ 1500 IU/mL 的患者获得HBsAg转阴和HBeAg血清学转换的几率非常小。这为核苷(酸)类似物序贯PEG-IFN-α 的治疗方案的具体实施和患者选择或将提供依据,但仍需更大样本的研究验证。
  2.3   NA先单用再联合干扰素
  ARES 研究纳入ETV单药治疗的代偿期HBeAg阳性CHB患者,随机分组至添加PEG-IFN治疗组,或继续ETV单药治疗组。结果,添加PEG-IFN治疗组和单药治疗组患者的应答率分别为19% vs. 10%(P=0.095)。对HBV DNA水平校正后,添加PEG-IFN治疗与应答显著相关。添加PEG-IFN治疗组和单药治疗组分别有11例(13%)和2例(2%)患者在停药后达到疾病缓解(P=0.007),第96周时,两组HBeAg血清学转换率分别为26%和13%(P=0.036)。与ETV单药治疗相比,添加PEG-IFN治疗可使患者的HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平下降更为显著,并且联合治疗方案非常安全,患者的耐受性良好。
  李国军教授的回顾性研究显示,192例应用NA治疗2年且没有达到HBeAg消失患者,83例患者接受联合治疗48周,109例患者接受NAs继续单药治疗48周,所有患者均接受24周停药随访,并在随访期间和治疗后进行HBsAg检测。结果显示,联合组中,基线、12周和24周的HBsAg水平是治疗应答的强烈预测因素。在基线HBsAg<1000 IU/mL的患者中,100%患者达到完全应答,91%患者获得HBsAg清除。在HBsAg>1000 IU/mL的患者中,治疗12周HBsAg未下降的患者的应答率明显偏低。然而,12周时 HBsAg水平下降大于0.5log IU/mL或24周时下降大于 1.5log IU/mL的患者仍然有机会达到治疗应答,这些数据表明基线HBsAg水平和HBsAg下降速度可以预测联合治疗的应答情况。
  聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN-α)联合核苷(酸)类似物(NA)治疗是否可增强慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒疗效还有待明确。在EASL 2014的全体大会上,来自中国台湾的Su做大会发言(摘要号:0113),报告了一项IV期、随机、安慰剂(PBO)对照、双盲研究,评估了PEG-IFN-α2a联合阿德福韦酯(ADV)或恩替卡韦(ETV)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效。该研究共纳入280例CHB患者,263例(94%)完成了治疗。分为3个治疗组:①ADV 10 mg/d加PBO-ETV;②ETV 0.5 mg/d加PBO-ADV;或③两种PBO;以上述方案治疗6周后,所有患者接受PEG-IFN-α2a(180 μg/周)继续治疗46周(前2周为重叠治疗)。结果发现治疗耐受性良好,三组因不良事件或实验室异常退出率低。患者发生HBeAg血清学转换的比例在治疗结束时为21%~27%,治疗结束后随访24周为23%~36%。治疗结束时或随访24周后HBeAg血清学转换率目前未见统计学意义。研究者认为,“PEG-IFN-α2a联合NA治疗的耐受性良好,但经过24周随访,该联合疗法并不提高单用PEG-IFN-α2a获得的HBeAg血清学转换率。”
  我国中山大学附属第三医院高志良教授课题组近日发表于Eur J Gastroenterol Hepatol杂志的一项小型研究提供了一个备选方案,即PEG-IFN-α2a联合应答指导的拉米夫定短期治疗。具体方案是:初始给予PEG-IFN-α2a(135 μg/周)治疗;治疗12周时,若HBV DNA仍高于1 × 105 copies/mL并且HBeAg仍然阳性,便加用拉米夫定治疗12周;随后停用拉米夫定,继续用PEG-IFN-α2a,总疗程为52周。从该研究的患者分组和治疗结果看,无需联合拉米夫定的早期应答人群的HBeAg血清学转换率可达75%,而需要联合治疗的人群的HBeAg血清学转换率也提高到了38%。用这种方案治疗结束时的整体病毒学应答率为59%,HBeAg血清学转换率为47%,HBsAg消失率为3%。本项研究仅纳入了32例患者,而且最适联合治疗时间还有待确定,但仍能看出,通过应答指导的方法调整治疗方案,进行联合治疗有利于提高疗效,值得进一步在大样本人群中研究。
  3、展望
  目前PEG-IFN-α联合核苷(酸)类似物治疗研究的现状可以概括为以下几点:①迄今,仍无对照试验数据支持PEG-IFN-α和核苷(酸)类似物的初始联合和平行联合可以增加停药后应答率;②核苷(酸)类似物治疗病毒载量下降后有部分免疫功能恢复的患者,可以选择联合PEG-IFN-α治疗;③核苷(酸)类似物应用早期或晚期加用PEG-IFN-α已经获得了令人期待的结果。”
  为了让更多患者获得停药后的持久应答,研究者们希望找到进一步提高持久应答率的策略。大量研究首先确定了影响PEG-IFN-α 治疗应答的基线因素,包括宿主因素(年龄、ALT 水平)和病毒因素(HBV DNA水平、HBsAg 水平、HBV 基因型),这为治疗前把握最佳的治疗时机提供了有利依据。
  依据RGT策略,已有研究者对根据治疗应答情况选择不同治疗方案(标准治疗、延长干扰素治疗、联合NA 治疗等)进行了探索性研究,其有效性已得到了初步验证。随着研究的深入,HBsAg 和HBV DNA联合应用的意义获得共识。但是,这两个指标观察的时间点和阈值还未统一,而优化治疗方案应用的有效性和安全性也未获得前瞻性研究验证。




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