乙型肝炎病毒(HBV)感染依然是威胁全球的重大健康问题,全球慢性乙型肝炎(CHB)患者超过3.5亿,每年有超过60万人口死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞肝癌(HCC)。尽管乙型肝炎疫苗的应用已有30余年,急性HBV感染明显减少,但慢性HBV感染者数目依然相当巨大。我国有慢性HBV感染者约9300万人,其中CHB患者约2000万例。如何“治愈”乙型肝炎是困扰人们多年的问题。

  现阶段对于CHB抗病毒治疗药物主要包括两大类,即长效干扰素(PEG-IFN,免疫刺激治疗),和核苷(酸)类似物(NA,直接病毒抑制)。近年来,随着强有力的NA(如恩替卡韦、替诺福韦)的应用普及,有效而持久的抑制HBV DNA复制已非难事,然而在NA治疗期间患者HBsAg的清除率非常之低(用药1年后为0~3%),并且NA停药后常出现病毒学复发,NA往往需要长期甚至终生应用。

  有研究曾计算CHB患者使用NA需治疗约52.2年方能清除HBsAg。与NA不同的是,使用PEG-IFN抗病毒治疗的CHB患者HBsAg的消失率以及HBsAg血清学转换率均高于NA,停药1年后可达3~7%,并且在停药后该比例仍可继续上升,停药随访3年后可达8%。然而药物不良反应以及药物经济学特点限制了PEG-IFN的应用。

  目前认为,乙型肝炎的“治愈”分为以下4个阶段:

  1、临床控制:用药期间HBV DNA维持在检测下限以下,且肝功能正常;

  2、免疫控制:抗病毒治疗达到停药标准后停药12个月,HBV DNA仍维持在检测下限以下,且肝功能正常;

  3、临床治愈:抗病毒治疗达到HBsAg清除或血清学转换;

  4、彻底治愈:HBV cccDNA从感染者体内彻底清除。

  临床上现有的CHB治疗方案大多只能实现临床治愈,即便如此,现有的CHB临床治愈率依然低下。

  2015年《慢性乙型肝炎防治指南》建议:对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。

  同时明确了CHB的治疗终点:

  1、理想的终点:HBeAg阳性与HBeAg阴性患者,停药后获得持久的HBsAg消失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。

  2、满意的终点:HBeAg阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。

  3、基本的终点:如无法获得停药后的持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)。

  近年来,为实现CHB的“治愈”,已有多项针对HBV复制周期的新靶点治疗基础研究及临床治愈研究,以下列举具有代表性的研究初步结果。

  一、细胞凋亡蛋白抑制物(cIAP)拮抗剂

  众所周知,cIAP可通过阻止TNF介导的杀死或清除感染细胞的过程,从而阻止机体清除受HBV感染的细胞。研究在小鼠模型中发现Birinapant作为胱天蛋白酶激活剂(Smac)类似物,通过模仿内源性Smac的功能,从而拮抗cIAP,促使机体清除受HBV感染的细胞。研究还发现应用Birinapant至第4周时,不仅能迅速将HBV DNA降至检测值下限,同时亦使HBsAg降至不可测甚至出现HBsAg的血清学转换。与单药治疗相比,Birinapant与ETV联用后能更加迅速地清除HBV DNA,且动物耐受性良好。

  上述研究提示Birinapant及其他Smac类似物有可能作为CHB治疗的新药物,且能够与现有抗乙型肝炎病毒药物联合使用从而增强疗效。

  二、淋巴毒素β(Lymphotoxinβ,LTβ)受体激动剂

  现有研究已表明HBV cccDNA在肝细胞内的持续存在是病毒复发的主要原因,即使在抗病毒治疗过程中,cccDNA仍有感染肝细胞的能力。因此,cccDNA作为病毒复制的模板,其存在是HBV持续感染及现有抗病毒药物停药后复发的主要原因。清除cccDNA可作为慢性乙型肝炎彻底治愈的指标,找寻针对cccDNA为靶点的新治疗方案可能是彻底清除HBV的最佳途径。

  淋巴毒素β是淋巴细胞受抗原或有丝分裂原等刺激活化后及在某些肿瘤、自身免疫病的情况下产生分泌的蛋白。LTβR与LTβ结合后启动胞内信号转导通路。Lucifora等通过激活LTβR,不仅能抑制HBsAg、HBeAg、HBV DNA的释放,还可促进细胞内cccDNA的降解,彻底清除体内病毒。在细胞水平,LTβR激活剂BS1可使HBV感染的dHepaRG细胞中cccDNA减少90%;在HBV感染的人原代肝细胞(PHH)中,激活LTβR不仅能降低HBV DNA,促进HBeAg血清学转换,且能有效减低cccDNA达95%。与拉米夫定(LAM)相比,LTβR激动剂有更持久的抗病毒效应,停药后未见反弹。

  在动物水平上,LTβR激动型抗体ACH6可降低HBV转基因小鼠的HBV DNA、HBcAg等。LTβR激动剂清除cccDNA的机制已基本阐明,激活LTβR可促进APOBEC3的表达,APOBEC3可结合cccDNA促进其降解。无论在体内或体外实验,激活LTβR均未观察到细胞凋亡或者转氨酶升高,提示LTβR以特异性、非细胞毒性的方式清除cccDNA,LTβR激动剂治疗CHB不会引起大量细胞凋亡或死亡。

  三、以树突状细胞(Dendritic cells, DC)为基础的免疫细胞疗法

  已有研究证实在CHB患者体内DC存在发育不良或功能异常等情况,这将最终引起HBV抗原特异性T细胞发生免疫耐受或缺失。Luo等在380例CHB患者中应用自体抗原呈递DC细胞(ADC),在治疗第48周时发现46%患者实现HBV DNA转阴,HBeAg血清学转换率22%。10%HBeAg阴性患者实现了HBsAg阴转,3%HBeAg阳性患者实现了HBsAg阴转。Akbar等选取5例CHB患者,应用HBsAg致敏DC细胞治疗24周时,有2例患者实现了HBsAg阴转。目前国内正在进行一项多中心乙型肝炎疫苗致敏DC联合干扰素/核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的临床研究,前期疗效显著。

  四、PEG-IFN与NA联合或序贯治疗

  使用NA降低病毒载量后联合或序贯PEG-IFN的方案较NA单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面具有一定的优势。一项多中心、随机、开放性研究(OSST研究)提示,HBeAg阳性CHB患者使用ETV单药治疗9~36个月并达到HBV DNA<1000 copies/mL以及HBeAg<100 PEIU/mL的患者,序贯PEG-IFN治疗48周的患者相对较继续使用ETV单药治疗患者有较高的HBeAg血清学转换率(14.9% vs. 6.1%)和HBsAg清除率(8.5% vs. 0)。

  另一项研究(NEW SWITCH研究)提示HBeAg阳性患者接受NA治疗1~3年后达到HBV DNA<200 IU/mL及HBeAg转阴者,再接受PEG-IFN序贯治疗48周的HBsAg清除率及转换率分别为16.2%和12.5%。合理优化抗病毒药物治疗方案为CHB的临床治愈提供了方向。因此,CHB治愈并非不可能,随着研究的逐步深入,越来越多的CHB患者可以治愈。

  综上所述,CHB治疗的目标在于最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。

  CHB的彻底治愈目前存在的问题包括:cccDNA检测技术的完善、乙型肝炎免疫控制的深入研究及新药的不断研发。乙型肝炎治愈虽然有重重障碍,追求免疫控制及临床治愈对患者的长期预后更加有益,优化现有的抗病毒药物方案、免疫细胞疗法联合抗病毒治疗或许将成为未来治愈乙型肝炎的方向。




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