慢性乙型肝炎是亚洲慢性感染性疾病中最常见,感染率可能是最高的一种传染性疾病。中国自然人群感染率在2000年调查时达到10%。虽然大部分人没有症状,但隐含发病率可能非常高。比如:现实中,有些患者说,这么多年来肝功能一直正常,这次体检突然发现乙肝肝硬化了。甚至有些患者来门诊时说,我是小三阳,病毒一直是阴性的,肝功能也一直正常。怎么直接就发生肝硬化了呢?当然这类患者是少数。但这些少数患者说明了一个基本事实。只要乙肝没有彻底被根除,它都可能对我们的健康造成损害,我们的治疗之路就没有真正的结束。

  另外,更多的患者是反复肝功能异常,原因千奇百怪。有些是患者自己固执的观点认为抗病毒治疗有危险。有些是认为我以前好好的,现在肝功能有点异常,吃点保肝药很快就回到以前的状态。也有一些希望通过某些神奇的偏方根治自己的病。还有一些是医生不合理的治疗导致病情出现反复波动。

  虽然最近10年乙肝的治疗较10多年前多了很多治疗手段。出现了很多核苷类药物抗病毒,保肝药物也陈出不穷,但是,乙肝治疗的结果,并不是令人满意。为什么会这样?其中很大的原因是因为治疗不规范,另外,因为有些原因是因为病人不能坚持,也有一些原因,是因为,医生对乙肝这个病,发病机理认识不足,简单地认为,只要保肝或者只要抗病毒,就能够达到它的治疗目的。

  先让我们看看急性乙肝的发病过程。

  首先我们看到的是,转氨酶的升高,这时候,患者的病毒往往也是阳性,病人表现为大三阳,随着病情的进展,患者的转氨酶开始下降,病毒DNA转阴,病毒血清学表现为大三阳,随着病情的好转,这时候,大三阳,开始变为,小三阳,随着时间的延长,乙肝,表面抗原逐渐消失,表面抗体逐渐出现,表面抗体的出现意味着乙肝被治愈了,乙肝血清学表现为245阳性,那么第四项和第五项抗体,分别代表什么意义呢!第四项抗体的出现,提示患者病毒的复制能力减少或消失,而第五项抗体,如果持续的存在,这不但不能说明乙肝持续好转想法,它可能提示着乙肝在患者肝脏里面长期固定,因此真正意义上的乙肝自愈,应该是在随后会出现,乙肝血清学第四项消失,变为第二项和第五项阳性,随着时间的延长就像也会逐渐消失,仅留下第二项阳性,也就是表面抗体的阳性,只有单独的表面抗体阳性的患者,才能认为是彻底乙肝彻底治愈。目前在移植和免疫低下患者上偶尔能见到45阳性患者出现乙肝病毒再活越的现象。虽然是个案,但充分说明了这种情况的事实依据。因此,从乙肝急性发病到痊愈的过程看。乙肝彻底治愈至少需要达到表面抗原转阴,表面抗体出现。

  那么,如何才能让慢乙肝患者达到这一状态呢。我用几个病例来说明。

  患者一,患者(王)慢乙肝多年,大三阳。8年前因重型肝炎住院。痊愈后,长期使用恩替卡韦。1年前复查,患者HBVDNA阴性,小三阳。表面抗原滴度只有50不到。肝功能正常。无明显肝硬化。这时常规选择是继续使用恩替卡韦抗病毒。但我们说服患者使用干扰素。干扰素治疗3个月后,表面抗原转阴。继续使用3个月,患者表面抗体达到28IU/ML。患者自己要求再使用3个月干扰素。停药1年后患者仍然肝功正常,HBVDNA阴性。两对半25阳性。

  患者二、患者(沈)反复肝功异常,ALT波动在100以内。小三阳,HBVDNA阴性。这5年来各家医院的门诊医生都说他是脂肪肝。反复使用保肝药。用药肝功就正常,停药不久就出现反复。患者很纠结。我们给予患者肝组织活检。病理提示病毒性肝炎,肝内无脂肪堆积。给予患者干扰素治疗后患者肝功在3个月后自然正常。到9个月后患者表面抗原消失表面抗体出现。

  患者三、患者(徐)为母婴垂直传播感染。病毒载量大于8次方。反复肝功异常,保肝治疗无效。大三阳。查表面抗原45000IU/ML。给予患者使用恩替卡韦治疗6个月,患者病毒DNA阴性,但仍然肝功异常。ALT100IU/ML左右。使用保肝药仍然无法正常。给予患者干扰素抗病毒治疗。9个月后停用干扰素,继续使用抗病毒药物。目前肝功正常,病毒阴性,小三阳。表面抗原滴度4300多。看到了彻底治愈的希望,但治疗还没有完成。

  患者四、患者(曹)为母婴垂直传播感染。病毒载量7次方。反复肝功异常,大三阳。查表面抗原22000IU/ML。患者希望能一次性治愈。直接使用干扰素治疗。他的医生就顺着病人的意思使用了干扰素。6个月后,患者病毒载量5次方。表面抗原18000IU/ML,仍为大三阳。疗效不佳。是继续坚持,还是放弃变为两难。

  患者五、患者大三阳,肝功正常。病毒载量4次方。患者不愿意抗病毒治疗。给予患者长期口服某种免疫增强药物。口服1年后复查,患者肝功正常,HBVDNA阴性。两对半变为小三阳。

  患者六、患者大三阳,轻度肝功异常,病毒载量6次方,表面抗原4900多。使用干扰素后9个月患者病毒阴性,肝功正常。小三阳。表面抗原800多。很多人这时候会选择停药观察。但我们建议患者继续使用干扰素。2年后患者表面抗原只有10。继续鼓励患者坚持。到2年半时患者表面抗原转阴。表面抗体滴度30IU/ML。继续坚持治疗半年。患者表面抗原滴度达到100IU以上。

  患者七、患者09年乙肝大三阳,病毒大于9次方,肝功正常。使用拉米夫定抗病毒,2年后出现肝功异常,病毒6次方。加用阿德福韦酯。到2012年患者再次出现肝功轻度异常。病毒4次方。改用恩替卡韦。使用1年后病毒仍然无法转阴。肝功轻度异常。医生给予恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗1年。患者仍然病毒为5次方。肝功异常。目前未发现经典病毒变异位点变异。查表面抗原29000IU/ML。我们给予患者换用替诺福伟后3个月患者病毒是3次方。仍然没有转阴。目前还在治疗沟通中。

  从上面的7例情况看,乙肝的治疗不是一蹴而就的。当然这些是个案,不能完全代表总体。但抗病毒和调节免疫是彻底治愈乙肝的关键。

  如何选择治疗方案,非常重要,不适当的治疗方案不但浪费患者的金钱,而且增加患者痛苦。另外,治疗的目标应该在治疗前就已经明确,没有目标的治疗,最终是无法评价疗效的。不知道什么时候应该继续坚持。什么时候应该放弃。

  总得来说,乙肝治疗的最终目标是表面抗原的转阴,表面抗体出现。乙肝难以根治,主要是因为CCCDNA难以清除,这是导致患者停药后复发的重要原因。而CCCDNA是在肝细胞内的。清除它有时会损伤肝细胞。因此治疗需要在肝细胞和病毒之间来平衡。这需要医生全面仔细的观察患者对治疗的反应。另外,表面抗原和CCCDNA正相关。

  因此,清除表面抗原才能说明清除了乙肝的CCCDNA。清除CCCDNA这是个漫长的过程。需要规范的治疗和耐心。不合适的抗病毒药的选择只会增加治疗难度(病例7就是不规范治疗的代表,导致后续治疗困难)。

  前面讲的都是抗病毒,表面看只是使用了干扰素和核苷类药物。看似简单,但治疗时机非常重要。个人体会是一定要在正确的时机选择正确的治疗。并且要有关键的观察指标来反应治疗的结果。选择不合适的观察对象,会导致对病情的判断错误。还有就是人体的免疫调节在治疗乙肝的过程中有不可忽视的作用。




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