2015年亚太肝病学会(APASL)年会报告提出,将通过疫苗接种、治疗患者及阻断传播达到根除乙型肝炎病毒(HBV)感染的最终目标。在我国,HBV母婴传播是导致慢性HBV感染的最主要途径,研究显示,新生儿或婴幼儿感染HBV后,超过80%的人将成为慢性HBV感染者。因此,如何阻断和降低HBV母婴传播,实现新生儿HBV“零感染”,一直是感染科医生面临的严重挑战。

  妊娠对慢性HBV感染的影响

  在妊娠过程中,母体会发生许多变化,如胚胎的滋养层细胞及母体的子宫组织可增加合Fas配体、吲哚胺2,3-双加氧酶、白血病抑制因子等,辅助性T细胞(Th细胞)的平衡趋向于以Th2细胞反应为主,调节性T淋巴细胞(Treg)数量增加等,这些均可使母体免疫耐受状态加深,HBV复制增加,诱发肝炎活动。但妊娠结束后,母体的免疫耐受状态可迅速恢复至妊娠前水平甚至出现逆转-免疫增强现象,一些学者认为这种妊娠前后免疫状态的变化可能是部分慢性HBV感染者产后肝脏生物化学指标异常的原因。

  Ter Borg等研究结果显示,45%慢性HBV感染的妊娠者在产后6个月内,HBV-DNA水平自发下降,伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)的升高至正常值上限(ULN)的3倍及以上。Lin等2项研究分别报道,免疫耐受期HBV感染的妊娠者产后HBV e抗原(HBeAg)自发消失率和转换率分别为16.7%和12.5%。另有研究者对孕晚期应用替比夫定(LdT)干预的HBV携带孕妇,选择产后ALT≥2×ULN且伴有HBV-DNA和HBeAg水平下降者30例,应用聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯(ADV)抗病毒治疗96周,93.3%的患者获得了病毒学应答。提示应重视妊娠状态可能对慢性HBV感染造成的影响,选择合适的抗病毒治疗时机和方法,争取母婴双获益。

  慢性HBV感染对母婴的影响

  孕产妇发生慢性乙型肝炎(CHB)活动可使母婴并发症增加,严重危害母婴健康,主要表现在两方面:一是母亲合并肝脏生物化学指标异常,使产后出血、产褥期感染、低体质量儿、胎儿宫内窘迫、早产、死胎、新生儿窒息率明显增高,现有研究结果显示,慢性HBV感染与妊娠期糖尿病、产前出血、先兆早产、新生儿阿普加(Apgar)评分(评价新生儿状况和复苏是否有效)降低有关。二是妊娠期间母体代谢加强,肝脏负担重,此期间发生的CHB易发展为肝衰竭,且并发多器官功能衰竭,危及母婴生命。因此对慢性HBV感染育龄妇女的管理及阻断母婴传播是防治乙型肝炎和相关疾病的源头。

  育龄期女性孕期抗病毒药物的应用

  尽管APASL、欧洲肝病学会的乙型肝炎指南均建议,慢性HBV感染育龄期女性在未怀孕前首选干扰素治疗,但在干扰素治疗期间不能受孕;如妊娠期间须行抗病毒治疗,可选择妊娠B类药物;如治疗目的是阻断母婴垂直传播,可在HBV-DNA>106IU/ml时选择LdT或替诺福韦(TDF)。但目前临床对妊娠期抗病毒治疗仍存在一些争议,多数学者赞同将慢性HBV感染孕妇分为以下几种情况。

  1、高病毒载量免疫耐受的患者:慢性HBV感染孕妇的HBV-DNA水平越高,围产期传播发生率越高。HBV-DNA>107IU/ml孕妇的新生儿经联合免疫后,仍有10%~15%的母婴阻断失败率,对这些高病毒载量但肝脏生物化学指标正常的孕妇,用药指征是为了阻断母婴传播,减少新生儿慢性感染,同时应防止孕期肝脏生物化学指标波动。

  有研究者提出,对于HBV-DNA>107IU/ml或既往有HBV阳性婴儿生产史且HBV-DNA>106IU/ml者,在妊娠第28周给予口服妊娠B类药物行抗病毒治疗,一直服药至产后1个月进行病情评估,再决定是否停药或继续治疗。停药后1、3、6个月检测肝脏生物化学指标、HBV-DNA,观察随访至产后1年。否则,可不予抗病毒治疗。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》(以下简称《指南》)提出,妊娠中后期如果检测HBV-DNA>106IU/ml,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可于妊娠第24~28周开始,给予TDF、LdT或拉米夫定(LAM),建议于产后1~3个月停药,停药后可以母乳喂养。

  须注意,所有HBsAg阳性的孕妇均应在产后1、3、6个月监测ALT、HBV-DNA,如果出现肝炎活动,应根据乙型肝炎防治指南进行适当的治疗,并观察产妇是否出现HBeAg血清清除和转换或抗-HBe转阳。所有新生儿均应规范行主-被动联合免疫,并于出生和7个月龄抽血,查婴儿HBV血清学标志物和HBV-DNA。

  2、孕期发生慢性乙型肝炎活动:对于孕期发生CHB活动的孕妇,《指南》指出,若患者ALT轻度升高可密切观察;肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可使用TDF或LdT抗病毒治疗。有学者具体提出,如果基线HBV DNA>105~106IU/ml、ALT>2×ULN或有明显肝纤维化,建议尽量于系统B型超声筛查后,于妊娠二、三期进行抗病毒治疗,原则上妊娠早期不建议抗病毒治疗,如果妊娠期间肝功持续恶化,不论妊娠哪一期都建议积极抗病毒治疗;同时妊娠期间及产后进行监测,产后1个月进行疗效评估,按治疗路线图确定继续治疗方案。若基线HBV DNA<105IU/ml,肝脏生物化学指标轻度异常,则严格行孕期监测。孕期肝炎活动孕妇经抗病毒治疗可使ALT复常,有效降低婴儿感染发生。Pan等对53例HBV DNA>106IU/ml孕期慢性乙型肝炎活动患者行LdT治疗,对照组35例,分娩前肝脏生物化学指标复常率为92%比71%,7个月是婴儿感染率为0比8.6%。

  3、慢性乙型肝炎患者的妊娠:对CHB女性应做到计划妊娠,妊娠前进行基线评估HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA、肝病严重程度、是否有合并其他病毒感染等情况。评估其对妊娠的承受能力及母婴传播的风险,同时进行生殖功能的检查和评估。

  妊娠合并CHB的治疗目标是:母体妊娠期间肝脏生物化学指标稳定,新生儿不感染HBV。母体妊娠期间需要全程定期监测肝脏生物化学指标、HBV DNA水平,评估母体是否有肝病进展,是否需要抗病毒治疗等。如果基线HBV DNA水平较低(HBeAg阳性者的HBV-DNA<106IU/ml;HBeAg阴性者的HBV-DNA<105IU/ml),且没有明显纤维化者,暂不进行抗病毒治疗,妊娠期间进行监测。如妊娠后期重复HBV-DNA>105~106IU/ml,持续肝脏生物化学指标异常,则应给予抗病毒治疗。如果患者基线HBV DNA水平较高,ALT>2×ULN或有明显肝纤维化,建议进行抗病毒治疗,妊娠期间进行监测。如果患者妊娠前已有肝硬化,对失代偿性肝硬化患者应在专科医院充分评估,一般不适宜妊娠;代偿性肝硬化建议妊娠前先进行抗病毒治疗,选用LdT、TDF或LAM,病情稳定后即妊娠,在妊娠期间继续给予上述药物抗病毒治疗,且妊娠期间全程进行监测,产后继续治疗,按内科肝病指南进行管理。

  4、慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗中妊娠:对于在抗病毒治疗过程中要求怀孕的妇女,须针对具体情况个体化处理。一是对于准备妊娠的患者,须评估患者是否达到停药指征,停药后应全程监测HBV DNA和ALT水平,妊娠后再根据具体情况决定是否抗病毒治疗。此情况适用于肝炎程度轻、达到停药指征患者及出现严重反弹或疾病进展可能性较小的患者。二是对于在抗病毒治疗过程中意外怀孕的妇女,《指南》建议:①在行妊娠B类药物或LAM抗病毒治疗过程中妊娠,可告知相关风险,继续妊娠;②其他NAs治疗过程中妊娠可以选择立即改为妊娠B类药物继续妊娠或者终止妊娠;③干扰素治疗过程中妊娠,建议终止妊娠,干扰素停药半年后再考虑妊娠,在抗病毒治疗过程中进行耐药性监测。




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